The role of determination of plasma natriuretic peptide (nt – pro bnp) during excercise stress testing in diagnosis of coronary  heart disease

doi:10.28942/acj.v12i2y2017.48

Abstract

The aim of this study is to assess the value of plasma NT-proBNP levels measured immediately before exercise stress testing and rise of the NT-proBNP level during exercise ( NT-proBNP) in predicting coronary artery disease and its severity detected by coronary angiography. 40 patients with documented or suspected coronary artery disease and stable engina pectoris were enrolled. Every patient completed exercise stress testing (EST) according to standard Bruce treadmill protocol. Plasma NT-proBNP levels were obtained before and immediately after EST. Significant coronary artery disease was detected by coronary angiography in 19 of 40 patients enrolled in this study. In both group significant exercise induced rise in plasma NT-proBNP level was detectable (p0,0001 for each group). Pretest plasma NT-proBNP levels correlated with coronary artery disease extent ( with the number of of the coronary arteries involved in atherosclerotic process) as well as exercise induced rise in plasma NT-proBNP level. In conclusion, we found that pretest NT-proBNP levels as well as exercise induced rise in NT-proBNP levels correlated well with coronary artery diseasepresence end severity, also we found that exercise induced ischemia is associated with rise in NT-proBNP level during stress.

Cover Letter

B-tipli natriuretik peptid 32 amin turşudan ibarət neyrohormondur. Əsasən mədəciklərdə (xüsusən sol mədəcikdə) gərilmə zamanı sintez olunur [1, 2, 5,] . Daha az miqdarda beyində də sintez olunur (ilk dəfə beyində kəşf olunmasına görə B tipli, yəni beyin tipli adlanır). BNP müxtəlif çevrilmə reaksiyaları nəticəsində pro BNP və N-terminal pro BNP- yə çevrilir [19, 24]. Bu maddələr qanda müəyyən miqdarda təyin edilir.BNP-nin qanda miqdarı müxtəlif səbəblərdən artır. Xüsusilə də, ürəkdə işemik vəziyyətlərdə BNP və NT-proBNP miqdarı qanda yüksəlir [2, 3, 4].
Ürəyin işemik xəstəliyinin qeyri-invaziv qiymətləndirilməsində bir çox üsullardan istifadə edilməkdədir. Bunlardan ən çox istifadə ediləni fiziki yük sınağıdır.Bu test proqnoz, funksional tutum, ürəyin işemik xəstəliyinin ehtimalı, xəstəliyin ağırlıq dərəcəsi və müalicənin faydasının araşdırmaq məqsədi ilə aparılır.İşemiya BNP ifrazının yüksəlməsinə səbəb olur və bunu bir sıra araşdırmalar sübut edir [1, 2, 4, 5, 23]. Miokard infarktı zamanı BNP geni transkripsiyası yalnız infarkt keçirmiş toxumada deyil, ətrafdakı canlı toxumada da artır [9, 27, 28]. Bu toxuma işemik olub, artmış divar gərginliyinə məruz qalır. Hipoksiyanın da BNP ifrazını artıra biləcəyi göstərilmişdir, bu da nekroz olmasa belə, miokard işemiyasının kardial hormonal sistemin aktivliyinə səbəb olduğunun göstəricisidir [28]. Bir tədqiqat işində fiziki yük sınağına göndərilən xəstələrdən hemodinamik əhəmiyyətli koronar aterosklerozu olanlarda BNP səviyyəsinin sınaqdan sonra artdığı göstərilmiş və bu BNP yüksəlmə nisbəti nüvə SPECT üsulu ilə göstərilən işemik sahə ölçüsü ilə mütənasib olmuşdur [23, 24, 25]. Fəsadsız keçən PTKA-dan sonra intrakardial dolma təzyiqləri dəyişməsə belə, BNP səviyyəsi müvəqqəti artır.

Ümumiyyətlə, son dövrlərdə aparılan bir çox tədqiqatlarda qanda BNP səviyyəsinin ürək-damar xəstəliklərində, xüsusən də kəskin koronar sindromda, residivləşən stenokardiyada, kəskin miokard infarktında proqnostik amil kimi çıxış etməsi qeyd edilmişdir [27, 28, 29]. Bu BNP sistemi geninin ekspressiyasının koronar arteriyalarda artması ilə bağlıdır [31, 32, 32]. Eyni zamanda, bir çox araşdırmaların nəticələrinə görə, koronar angioqrafiyada keçici olaraq BNP-nin səviyyəsində artım izlənilir [26, 30].

Bu baxımdan, biz apardığımız tədqiqatda fiziki yük sınağı zamanı NT-proBNP səviyyəsində olan dəyişikliklərin koronar angioqrafiyanın nəticələri müqayisə etməyi nəzərdə tutmuşuq.
Material və metodlar. Araşdırma məqsədilə döş sümüyü arxasında ağrı şikayəti ilə müraciət edən və ürəyin işemik xəstəliyi diaqnozu və ya şübhəsi səbəbi ilə ACC/AHA (American College of Cardiology / American Heart Association) tövsiyələrinə uyğun olaraq koronar angioqrafiya planlanan 40 ardıcıl gələn xəstə tədqiqata cəlb edildi. Bütün xəstələrdə Plazma NT-proBNP səviyyəsi qanda təyin edilmişdir.
Sınaqdan əvvəl uzanmış vəziyyətdə 5 dəqiqəlik istirahətdən və test başa çatdırıldıqdan 1 dəqiqə sonra NT-proBNP səviyyəsini qiymətləndirmək üçün antekubital (dirsəyin önündə yerləşən) venadan qan analizi alındı. Standart balonlara yığılan 6 ml qan, 30 dəqiqə gözlədildikdən sonra 5000 dövrədə 5 dəqiqə mərkəzdən qaçan qüvvə ilə Roche Elecsys Systems 1010/2010 və MODULYAR ANALYTICS E170 (Elecsys modula) immunnoloji cihazında “sandviç” üsulu ilə ölçüldü.

Plazma NT-proBNP səviyyəsinə təsir edə biləcək vəziyyətlər:
Kəskin və ya xroniki ürək çatışmazlığı [10, 11, 13];
Keçirilmiş və ya yeni miokard infarktı [1, 2];
Qeyri-stabil stenokardiya [22];
Ciddi aortal stenoz;
Keçirilmiş və ya yeni pulmonar emboliya* [12];
Hipertrofik kardiomiopatiya [6];
Cor pulmonale gətirib çıxaran ağciyər xəstəliyi [12, 19, 20];
Sol mədəcik hipertrofiyası (sol mədəcik sərbəst divar və IVS qalınlığının > 1,2 sm olması) [7, 14, 16, 17];
Aktiv və ya şübhəli miokardit, perikardit və ya endokardit*
Tireotoksikoz və miksedema kimi endokrin xəstəliklər* [8];
Renal çatışmazlıq (kreatinin səviyyəsi > 1,5 mg/dl) [15]. (*ilə işarələnən hissələr həm natriuretik peptid yüksəlməsinə səbəb ola biləcək, həm də ümumiyyətlə, fiziki yük sınağı tətbiqi üçün tövsiyə olunmayan vəziyyətlərdir).

Fiziki yük sınağı. Sol mədəcik disfunksiyası olmayan xəstələrə Bruce protokoluna uyğun olaraq fiziki yük sınağı tətbiq olundu. Sınağın nəticəsi normal, anormal, non-informativ, sərhədli və qeyri-kafi olmaqla, beş qrupa ayrıldı. Sınaqdan sonra sınaq müddəti, MET dəyəri, maksimal ürək sürəti, istirahət vəziyyətində və pik sınaqda qan təzyiqi, simptom varlığı, aritmiya, EKQ dəyişikliklər qeyd edildi və qiymətləndirildi.Fiziki yük sınağının tətbiqi üçün tövsiyə olunmayan bir sıra vəziyyətlər var ki, onlara aiddir: 1. Qeyri-stabil mədəcik aritmiyası; 2. Hemodinamikaya təsiredən atrial aritmiya. 3. 2-3-cü dərəcə atrioventrikulyar blokada; 4. Bilinən və ya şübhəli laylanan aorta anevrizması; 5. Aşağı ətrafların trombozu və ya intrakardialtrombun olması; 6. Aktiv infeksiya; 7. Emosional distress (psixoz); 8. İstirahət zamanı diastolik qan təzyiqi >115 mm Hg və ya sistolik qan təzyiqi >180 mm Hg; 9. Ürəkdə qapaq xəstəliyinin olması; 10. Bilinən elektrolit pozğunluqları və s.
Bütün xəstələrdə Judkins texnikası ilə "Siemens Digital System" cihazından istifadə edilərək koronarangioqrafiyaicra edildi. Koronarstenozların qiymətləndirilməsi çox saylı ortoqonal proyeksiyalar üzərindən çoxkeyfiyyətli olaraq aparıldı. Mənfəz diametri 70 %-dən çox olduğu təqdirdə koronar arteriyastenozu ciddi qəbul edilib, ürəyin işemik xəstəliyi sayıldı. Koronar arteriyaların xəstəliyi olanlar bir, iki və üç damar xəstəliyi olanlar şəklində təsnif edildi. Xəstələrin bir qisminə sol ventrikuliaroqrafiya edildi, sol ventrikulyar (ventrikulyar) diastol sonu təzyiqi ölçüldü.

Alınmış nəticələrin statisik işlənməsi SPSS distributiv 12 (Çikaqo, Illinois) paket proqramından istifadə edilərək aparıldı. NT-proBNP səviyyələri orta göstərici±orta göstəricinin kənaraçıxması, minimum və maksimum göstərici olaraq ifadə edildi. Fiziki yük sınağından əvvəl və sonraNT-proBNP səviyyələri arasında fərq olub-olmadığı "Wiloxon signed rank" testi ilə qiymətləndirildi. Ciddi koronar xəstəliyi olan və olmayan qrupda, ciddi darlığın olduğu damar sayına görə hər bir qrupda və fiziki yük sınağı zamanı ST seqment elevasiyası dərəcəsinə görə aparılan hər bir qrupdakı NT-proBNP dəyərlərinin fərqli olub olmadığı Kruskal-Uallis testi ilə qiymətləndirildi. Qruplar arası kateqorik dəyişənlər χ2testi ilə yoxlanıldı. NT-proBNP səviyyələri ilə ciddi darlığın olduğu damar sayı və ST seqment depressiyası miqdarı arasındakı əlaqə Spirmen korrelasiya əmsalı ilə hesablandı. NT-proBNP artımının ürəyin işemik xəstəliyini göstərmədəki dəyərini təyin etmək üçün istifadə edilən minimum hədd dəyəri ROC analizi ilə əldə edildi. Statistik analizlərdə p< 0,05 olması əhəmiyyətli olaraq qəbul edildi.

Nəticələr və onların müzakirəsi.Tədqiqat 40 xəstə üzərində aparıldı, bunlardan 19-u (47,5 %) qadın idi. Koronar angioqrafiyada 40 xəstədən 19-unda (47,5%) ən az bir damarda ciddi koronar stenoz müəyyən olundu. Angioqrafik olaraq koronar zədəsi olan xəstələrdə orta yaş göstəricisi olmayanlara görə daha yüksək idi (p=0,001). Bu qruplar arasında cinsiyyət baxımından da mühüm fərq oldu (koronar xəstəliyi qrupunda kişilər daha çox idi; p=0,055). Koronar stenozu olan xəstələrdə stress test zamanı daha çox aritmiya müşahidə edildi (31,6%-ə qarşı 0%; p=0,007), tac arteriyalarda ciddi darlıq olmayan xəstələr stress testi zamanı daha yüksək ürəyin yığılma sayına çatdılar (93 %-ə qarşı 85%; p=0,036) (Cədvəl 1). Ürəyin işemik xəstəliyi olan və olmayan qrupda sınaq ilə plazma NT-proBNP səviyyəsində artım müşahidə edildi (hər iki qrupda da p<0,0001). Koronar stenozu olan xəstələrdə ciddi koronar zədəsi olmayanlara görə yük sınağından əvvəl və sonra daha yüksək NT-proBNP səviyyəsi, stress test ilə daha yüksək NT-proBNP artım nisbəti (ΔNT-proBNP) müəyyən olundu (Cədvəl 2) (Şəkil 1).

Fiziki yük sınağı ilə əldə edilən NT-proBNP səviyyələri artım nisbətləri ilə koronar angioqrafiyada müəyyən olunan stenozlu damar sayı arasında müsbət əlaqə müəyyən olundu(Cədvəl 3, Şəkil 3).
Apardığımız bu tədqiqat işində məlum ürəyin işemik xəstəliyi olan və ya ürəyin işemik xəstəliyi şübhəsi olan xəstələrdə fiziki yük sınağından əvvəl və sonra NT-proBNP səviyyəsi ölçüldü. Həm sınaqdan əvvəl, həm də sonra ölçülən NT-proBNP səviyyəsi, həm də sınaq ilə NT-proBNP səviyyəsinin artımının angioqrafik olaraq müəyyən olunan ciddi koronar xəstəlik ilə əlaqəsi olduğu üzə çıxarıldı.
Tədqiqatımızın yeniliyi ondan ibarətdir ki, plazma NT-proBNP səviyyəsinin bazalgöstəriciləri və sınaq ilə yüksəlmə nisbətləri ürəyin işemik xəstəliyi (ÜİX) olanlarda olmayanlara görə daha yüksək izlənilir.Tədqiqatımız yük sınağından əvvəl və sonra plazma NT-proBNP artım nisbətinin koronar xəstəliyi yayılması ilə (stenozlu damar sayı ilə) qarşılıqlı əlaqənin olduğunu ortaya çıxarmışdır.

Tədqiqatımız fiziki yük sınağı ilə plazma NT-proBNP səviyyəsi artımı üçün tac arteriya xəstəliyinin təyin etməsi baxımından bir minimum həddmüəyyənləşdirdi (3,5 pg/ml). Bu həddən çox olan plazma NT-proBNP artımı koronar xəstəliyi təyin etməsi baxımından həssaslığı 71 %, spesifikliyi 79 % olaraq müəyyən edildi. Həm həssaslıq, həm də spesifiklik faizləri EKQ-li fiziki yük sınağından daha yüksəkdir. Xüsusilə tək damar xəstəliyi olanlarda bu fərq daha da nəzərə çarpandır. Bu səbəbdən apardığımız tədqiqat onu göstərmişdir ki, xüsusilə EKQ-li fiziki yük sınağının məlumat verici olmadığı vəziyyətlərdə sınaq ilə NT-proBNP səviyyəsi artımının ölçülməsi ürəyin işemik xəstəliyinin təyin olunmasında mühüm əhəmiyyət kəsb edir.

Figures

Keywords

References

1. Arakawa N, Nakamura M, Aoki H, et al. Plasma brain natriuretic peptide concentrations predicts survival after acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol.1996; 27:1656-1661.
Sabatine MS, Morrow DA, De Lemos JA, et al. Elevation of B-type natriuretic peptide in the setting of myocardial ischaemia. Circulation 2001:104:II-485.
2. Kyriakides ZS, Marianos M, Michalis R, et al. Brain natriuretic peptide increases acutely and much prominently than atrial natriuretic peptide during coronary angioplasty. Clin Cardiol 2000;:285-8.
3. Mueller T, Geyentuuber A, Poelz W, et al. Head-to-head comparison of the diagnostic utility of BNP and NT-proBNP in symptomatic and asymptomatic structural heart disease. Clin Chim Acta 2004;341:41-48.
4. B-type natriuretic peptide in cardiovascular disease. James A de Lemos, Darren K McGuire, Mark H Drazner. The Lancet .2003:362 ; 316-322.
Mizuno Y, Yoshimura M, Harada E et al. Plasma levels of A- and B-type natriuretic peptides in patients with hypertrophic cardiomyopathy or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 2000; 86:1036-40.
5. BNP as a rapid, point-of-care test for screening patients undergoing echocardiography to determine left ventricular dysfunction. Am Heart J. 2001:141:367-374.
6. Ladenson PW, Bloch KD, Seidman JG. Modulation of atrial natriuretic factor by thyroid hormone: Messenger ribonucleic acid and peptide levels in hypothyroid, euthyroid, and hyperthyroid rat atria and ventricles. Endocrinology 1988; 123: 652-57.
7. Wiese S, Breyer T, Dragu A, et al. Gene expression of brain natriuretic peptide in isolated atrial and ventricular human myocardium: influence of angiotensin II and diastolic fiber length. Circulation 2000; 102:3074-79.
8. Brunner-La Rocca HP, Kaye DM, Woods RL, Hastings J, Esler MD. Effects of intarvenous brain natiuretic peptide in regional sympathetic activity in patients with chronic heart failure as compared with healthy control subjects. J Am Coll Cardiol 2001; 37:1221-27.
9. Dao Q, Krishnaswamy P, Kazanegra R, et al. Utility of B-type natriuertic peptide in the diagnosis of congestive heart failure in an urgent-care setting. J Am Coll Cardiol 2001:37:379-85.
10. Morrison LK, Harrison A, Krishaswamy P, Kazanegra R, Clopton P, Maisel A. Utility of a rapid B-natriuretic peptide assay in differentiating congestive heart failure from lung disease in patients presenting with dyspnea. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 202-09.
11. Maisel AS, Krishaswamy P, Nowak RM, et al. Rapid measurements of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure.. N Engl J Med 2002.347:161-167.
12. Struthers AD, Morris AD. Screening for and treating left-ventricular abnormalities in diabetes mellitus: a new way of reducting of cardiac deaths. Lancet 2002; 359: 1430-32.
13. Mallmaci F, Zoccali C, Tripepi G, at al. Diagnostic potential of cardiac natriuretic peptides in dialysis patients. Kidney Int 2001;59:1559-66.
14. Luchner A, Burnett Jc Jr; Juogasaki M, et al. Evaluation of brain natriuretic peptide as a marker of left ventricular dysfunction and hypertrophy in the population. J Hypertens 2000;18:1121-28.
15. Vasan RS, Benjamin EJ, Larson MG, et al. Plasma natriuretic peptides for community screening for leftventricular hypertrophy and systolic dysfunction: the Framingham heart study. JAMA 2002;288:1252-59.
16. Redfield MM, Rodeheffer RJ, JAcobsen SJ, et al. Plasma brain natriuretic peptide concentration. İmpact of age and gender. J Am Coll Cardiol. 2002;40:976-982.
17. Omland T, Knudsen CW, Westheim A, et al. The effect of hypertension on B-type natriuretic peptide levels in patients with acute dyspnea: an analysis from the Breathing Not Properly (BNP) Multinational Study (abstract). Circulation. 2002;106:II-477.
18. Maisel AS, Kazanegra R, McCord J, et al. The effect of diabetes on B-type natriuretic peptide levels in patients with acute dyspnea.(abstract) J Am Coll Cardiol 2002;39:182A.
19. Berger R, Huelsman M, Strecker K, et al. B-type natriuretic peptide predicts sudden death in patients with chronic heart failure. Circulation.2002;105:2392-2397.
20. Alwar S, Squire IB, Downie PF, et al. Plasma N terminal pro-brain natriuretic peptide and cardiotrophin 1 are raised in unstable angina. Heart. 2000; 84::421-424.
21. SoRelle R. Long reach of the N-terminal of B-type natriuretic peptide. Circulation. 2002;106:e9059
22. de Lemos JA, Morrow DA, Bentley JH, et al. The prognostic value of B-type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med.2001;345:1014-1021.
23. Omland T, Persson A, Ng I, et al. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide end long-term mortality in acute coronary syndromes. Circulation. 2002;106:2913-2918.
24. Tateishi J, Masutani M, Ohyanagi M, Iwasaki T. Transient increase in plasma brain natriuretic peptide level after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Clin Cardiol.2000 23:776-780.
25. Omland T, deLemos JA, Morrow DA, et al. Prognostic value of N-terminal pro-atrial and pro-brain natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes: a TIMI 11B substudy Am J Cardiol.2002; 89:463-465
26. Goetze JP, Christofersen C, Perkom et al. Increased cardiac BNP expression associated with myocardial ischaemia. FASEB J. 2003 ,1719:1105-7.
27. Takase H, Toriyama T, Siguira T, Ueda R, Dohi Y. Brain natriuretic peptide in the prediction of reccurence of angina. Eur J Clin Invest. 2004. 34:79-84.
28. Goetze JP, Yongzhong W, Rehfeld JF, Jorgensen E, Kastrup J. Coronary angiography transiently increases plasma pro-B-type natriuretixc peptide. Eur Heart J 2004;25:759-764.
29. Richards M, Vik-Mo H. Prognostic value of circulating B-type natriuretic peptide in patients with stable coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2004 ;3(abstract);293A
30. Bibbins-Domingo K, Ansari M, Schiller NB, Massie B, Whooley MA. B-type Natriuretic peptide and ishemia in patients with stable coronary disease data from The Heart and Soul Study. 31. Circulation 2003;108:2987-92.
31. Casco VH,Veinot JP, Kuroski de Bold ML, et al. Natriuretic peptide system gene expression in human coronary arteries. J Histochem Cytochem. 2002;50:799-809.